Фармакотерапія під час вагітності та лактації
Конспект лекції для студентів медичних факультетів
Кафедра акушерства та гінекології
Дніпровський державний медичний університет
Автор: професор Михайло Володимирович Медведєв
Розділ І. Фармакокінетика під час вагітності
Абсорбція
Знижена моторика ШКТ (вплив прогестерону), уповільнена евакуація шлункового вмісту, підвищений рН шлункового соку. Нудота та блювання в І триместрі додатково порушують пероральну біодоступність.
Розподіл
Об'єм циркулюючої крові зростає на 30–50%, плазми — на 40–50%. Концентрація альбуміну знижується на 20–30%, збільшуючи вільну фракцію фенітоїну, діазепаму, вальпроєвої кислоти.
Метаболізм
CYP3A4 та CYP2D6 — активність підвищується (метопролол, нефідипін). CYP1A2 та CYP2C19 — знижується (кофеїн, теофілін). Глюкуронізація (UGT) зростає — прискорюється елімінація ламотриджину, морфіну.
Екскреція
Нирковий кровотік та ШКФ зростають на 50% вже з І триместру — прискорюється виведення ампіциліну, цефалоспоринів, літію, дигоксину. Може потребуватися збільшення дози або частоти введення.
Плацентарний бар'єр та трансплацентарний транспорт
Плацента не є абсолютним бар'єром. Основний механізм — пасивна дифузія. Вільно проникають молекули <500 Да; обмежено — 500–1000 Да; практично не проникають — >1000 Да. Гепарин та інсулін не проникають через плаценту. Явище «іонної пастки»: рН крові плода нижчий (7,25–7,35), тому слабкі основи (опіоїди, місцеві анестетики) накопичуються у крові плода.
Розділ ІІ. Критичні періоди розвитку та тератогенез
Знання критичних періодів ембріогенезу є фундаментом для оцінки ризику медикаментозного впливу. Ембріональний період (3–8-й тиждень) — час найвищої чутливості: нервова трубка формується на 3–4-му тижні, серце — 3–6-му, кінцівки — 4–7-му, піднебіння — 6–9-му тижнях.
Механізми тератогенезу
  • Порушення проліферації клітин (метотрексат, циклофосфамід)
  • Порушення міграції клітин (талідомід, ретиноїди)
  • Апоптоз у нефізіологічних зонах (етанол, фенітоїн)
  • Ендокринна дизрупція (діетилстильбестрол, андрогени)
  • Оксидативний стрес (вальпроєва кислота)
  • Дефіцит кофакторів (антифолатний механізм метотрексату)
Фетальний період: особлива вразливість ЦНС
У фетальному періоді структурні аномалії вже не формуються, проте тератогени спричиняють функціональні порушення, затримку росту та поведінкову тератогенність. ЦНС залишається вразливою протягом усієї вагітності та після народження.
Розділ ІІІ. Класифікації безпеки ліків при вагітності
Категорія A
Контрольовані дослідження не виявили ризику для плода.
Фолієва кислота, левотироксин
Категорія B
Дослідження на тваринах без ризику; контрольовані дані у вагітних відсутні.
Амоксицилін, метформін
Категорія C
Тератогенний ефект у тварин; застосування виправдане, якщо користь перевищує ризик.
Нефідипін, більшість СІЗЗС
Категорія D
Докази ризику у людини; виправдане за життєвими показаннями.
Фенітоїн, вальпроєва кислота
Категорія X
Доведений тератогенний ефект. Абсолютно протипоказані.
Ізотретиноїн, варфарин (І тр.), метотрексат
Сучасна система PLLR (FDA, 2015)
З 2015 року FDA замінила буквену класифікацію на описову систему PLLR (повна чинність з 2020 р.). Три розділи: Pregnancy (реєстри, оцінка ризику, клінічні дані), Lactation (проникнення у молоко, вплив на немовля), Females and Males of Reproductive Potential (контрацепція, фертильність).
Альтернативні класифікації
ADEC (Австралія): категорії A, B1, B2, B3, C, D, X. Європейська SmPC — описовий підхід. Ключові ресурси: MotherToBaby, Reprotox, LactMed, Briggs' «Drugs in Pregnancy and Lactation».
Розділ IV. Доведені тератогени та фетотоксичні препарати
Талідомід
Фокомелія, амелія, вади серця та очей. Критичний період — 20–36-й день після запліднення. Нині — лише під суворим контролем (програма REMS).
Ізотретиноїн
Ризик великих вроджених вад — 25–30% в І триместрі. Мікротія, вади серця, гідроцефалія. Обов'язкова програма iPLEDGE.
Вальпроєва кислота
Ризик вроджених вад — 10–11%. Spina bifida (1–2%), зниження IQ дитини на 7–10 балів, підвищений ризик аутизму. Не призначати жінкам репродуктивного віку за наявності альтернативи.
Варфарин
Варфаринова ембріопатія (6–9-й тиждень): гіпоплазія носа, крапчаста хондродисплазія. У ІІ–ІІІ триместрах — ризик внутрішньочерепних крововиливів. Альтернатива — НМГ.
Метотрексат
Тератогенний у дозах >10 мг/тиждень. «Амінооптериновий синдром»: краніосиностоз, вади кінцівок. Відмінити мінімум за 3 місяці до вагітності.
Фетотоксичні (ІІ–ІІІ тр.)
іАПФ/БРА — «АПФ-фетопатія», летальність до 25%. НПЗЗ після 32 тижнів — закриття артеріальної протоки. Тетрацикліни — жовте забарвлення зубів. Аміноглікозиди — ототоксичність.
Розділ V. Фармакотерапія основних станів під час вагітності
Анемія та нудота
Залізодефіцитна анемія (25–50% вагітних): сульфат заліза 100–200 мг/добу або залізо(ІІІ)-гідроксид полімальтозний комплекс. Фолієва кислота 400–800 мкг/добу — усім вагітним. Нудота/блювання (50–80%): піридоксин + доксиламін — перша лінія; метоклопрамід, ондансетрон — при рефрактерних випадках.
Артеріальна гіпертензія
Перша лінія: метилдопа 500–2000 мг/добу, лабеталол 200–1200 мг/добу. Друга лінія: нефідипін 30–120 мг/добу. Абсолютно протипоказані: іАПФ, БРА, аліскірен, еплеренон. При тяжкій прееклампсії — магнію сульфат (золотий стандарт).
Гестаційний діабет та інфекції СВШ
Гестаційний діабет: золотий стандарт — інсулін (не проникає через плаценту). Метформін — альтернатива в окремих випадках. Глібенкламід більше не рекомендується. Інфекції СВШ: безпечні — пеніциліни, цефалоспорини, фосфоміцин. Протипоказані: фторхінолони, тетрацикліни, триметоприм (І тр.).
Щитоподібна залоза, астма, епілепсія
Гіпотиреоз: левотироксин безпечний, доза зростає на 30–50%. Гіпертиреоз: ПТУ в І тр., тіамазол — з ІІ тр. Астма: будесонід (кат. В) — базисна терапія; сальбутамол — безпечний. Епілепсія: ламотриджин та леветірацетам — найбезпечніші ПЕЗ; фолієва кислота 5 мг/добу обов'язково.

Тромбопрофілактика: ризик тромбоемболій при вагітності зростає у 4–5 разів. Препарати вибору — НМГ (еноксапарин, дальтепарин). ПОАК (ривароксабан, апіксабан, дабігатран) — протипоказані при вагітності.
Розділ VІ. Фармакотерапія під час лактації
Механізми проникнення ліків у молоко
Основний механізм — пасивна дифузія. Проникнення залежить від: концентрації у плазмі матері, ступеня зв'язування з білками, ліпофільності (молоко містить ~4% жиру), молекулярної маси та рКа. Молоко трохи кисліше за плазму (рН 7,0–7,2 проти 7,4) — слабкі основи можуть накопичуватися.
Ключовий показник — RID
Relative Infant Dose (RID) — відношення дози немовляти через молоко до материнської дози (%). RID < 10% вважається сумісним з грудним вигодовуванням. Більшість поширених препаратів мають RID значно менше 10%.
Сумісні з лактацією
  • Ібупрофен (RID 0,1–0,7%) — препарат вибору серед НПЗЗ
  • Парацетамол (RID 1–2%)
  • Пеніциліни та цефалоспорини
  • Інсулін, левотироксин, НМГ
  • Сертралін, пароксетин — найнижчий RID серед антидепресантів
Протипоказані або небажані
  • Цитостатики (метотрексат, циклофосфамід)
  • Аміодарон (RID 43%, високий вміст йоду)
  • Ерготамін, радіоактивні ізотопи
  • Кодеїн/трамадол — ризик у «ультрашвидких метаболізаторів» CYP2D6

Практичні рекомендації: обирати препарат із найнижчим RID; надавати перевагу коротким T½; планувати прийом одразу після годування; використовувати LactMed, Hale's «Medications and Mothers' Milk», e-lactancia.org.
Розділ VІІ. Загальні принципи раціональної фармакотерапії
01
Обґрунтованість призначення
Зважити співвідношення «користь для матері — ризик для плода» при кожному призначенні.
02
Уникати ліків у І триместрі
Коли це можливо — відкласти терапію до ІІ триместру (період максимальної чутливості до тератогенів).
03
Перевага вивченим препаратам
Надавати перевагу засобам із тривалою історією безпечного застосування перед новими.
04
Мінімальні дози та монотерапія
Використовувати мінімально ефективні дози та тривалість. Монотерапія знижує ризик порівняно з політерапією.
05
Прегравідарна підготовка
Замінити тератогенні препарати до зачаття (вальпроат → ламотриджин; варфарин → НМГ; іАПФ → метилдопа). Призначити фолієву кислоту: 400 мкг/добу рутинно, 4–5 мг/добу — групам ризику.
Надійні ресурси для клінічної практики
LactMed
Безкоштовна база NIH з безпеки ліків при лактації
MotherToBaby
Інформація для лікарів та пацієнтів
Reprotox
База даних з репродуктивної токсикології
e-lactancia.org
Оцінка сумісності ліків з грудним вигодовуванням
Розділ VІІІ. Клінічні кейси для обговорення
1
Кейс №1: Епілепсія та вальпроат
Жінка 28 р., вагітність 6 тижнів, приймає вальпроєву кислоту 1000 мг/добу. Тактика: обговорити ризики (10–11% вад, зниження IQ на 7–10 балів); направити до невролога для переходу на ламотриджин або леветірацетам; призначити фолієву кислоту 5 мг/добу; прицільний УЗД-скринінг. Не відміняти різко — ризик status epilepticus.
2
Кейс №2: Післяпологова депресія
Годувальниця з післяпологовою депресією. Тактика: сертралін — препарат вибору (RID 0,4–2,2%, найбільша доказова база при лактації); підтримувати грудне вигодовування (знижує ризик депресії); когнітивно-поведінкова психотерапія як компонент комплексного лікування.
3
Кейс №3: Головний біль на 30-му тижні
Вагітна 30 тижнів із тяжким головним болем. Тактика: парацетамол — аналгетик вибору; НПЗЗ після 30 тижнів — протипоказані (ризик закриття артеріальної протоки); суматриптан — найбільш вивчений триптан, за даними реєстрів суттєвого ризику не виявлено; кодеїн — обережно, ризик неонатального абстинентного синдрому.
Висновки
Мистецтво акушерської фармакотерапії полягає у зваженому аналізі співвідношення користі та ризику для кожної конкретної пацієнтки.
Фундамент знань
Раціональна фармакотерапія базується на розумінні фармакокінетичних змін, критичних періодів ембріонального розвитку та механізмів проникнення ліків через плаценту і у грудне молоко.
Баланс ризику та користі
Жоден препарат не є абсолютно безпечним, але і відмова від необхідного лікування може бути не менш небезпечною, ніж самі ліки.
Найкраща стратегія
Прегравідарна підготовка — оптимізація фармакотерапії до настання вагітності. Регулярне звернення до оновлюваних баз даних та принципи доказової медицини.
Контрольні питання для самоперевірки
1
Фармакокінетика
Які фізіологічні зміни в організмі вагітної впливають на фармакокінетику лікарських засобів?
2
Трансплацентарний транспорт
Назвіть фактори, що визначають трансплацентарний транспорт ліків.
3
Критичні періоди
Охарактеризуйте критичні періоди ембріонального розвитку та їх значення для тератогенезу.
4
Класифікації FDA
У чому відмінність між системою категорій FDA (A–X) та сучасною системою PLLR?
5
Тератогени
Назвіть п'ять препаратів із доведеною тератогенністю та їх специфічні ефекти.
1
Гіпотензивні засоби
Які гіпотензивні засоби є безпечними при вагітності, а які — абсолютно протипоказані?
2
RID
Що таке Relative Infant Dose (RID) і яке його клінічне значення?
3
Антибіотики
Які антибіотики можна призначати при вагітності, а які — протипоказані?
4
Принципи лактації
Які принципи фармакотерапії при лактації ви знаєте?
5
Прегравідарна підготовка
Що включає прегравідарна підготовка жінки, яка приймає потенційно тератогенні препарати?
Рекомендована література
Основні джерела для поглибленого вивчення теми фармакотерапії під час вагітності та лактації:
Briggs G.G. et al.
Drugs in Pregnancy and Lactation. 12th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2022.
Hale T.W.
Medications and Mothers' Milk. 20th ed. Springer Publishing, 2023. Золотий стандарт для лактації.
Cunningham F.G. et al.
Williams Obstetrics. 26th ed. McGraw-Hill, 2022.
Наказ МОЗ України №417
Методичні рекомендації щодо організації надання амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги, 2011.
NICE NG121 / ACOG №236
Antenatal and Postnatal Mental Health, 2020. Epilepsy in Pregnancy, 2022.
LactMed (NIH)
MotherToBaby
e-lactancia.org
Сумісність ліків з грудним вигодовуванням
Reprotox
База даних з репродуктивної токсикології
Глосарій
Ключові терміни, необхідні для розуміння фармакотерапії під час вагітності та лактації.
Тератогенез
Процес формування вроджених вад розвитку плода під впливом зовнішніх факторів (тератогенів) під час вагітності.
Критичні періоди розвитку
Специфічні проміжки часу під час ембріонального та фетального розвитку, коли органи та системи особливо чутливі до шкідливого впливу.
Фетотоксичність
Несприятливий вплив лікарських засобів на плід після завершення органогенезу, що проявляється функціональними порушеннями або затримкою розвитку.
RID (Relative Infant Dose)
Відсоток дози препарату, яку отримує немовля через грудне молоко, відносно материнської дози. Ключовий показник для оцінки безпеки при лактації.
Прегравідарна підготовка
Комплекс заходів для оптимізації здоров'я жінки та корекції фармакотерапії до настання вагітності, мінімізуючи ризики для плода.